Tháng 10 năm 1977, D'Escoto đầu tiên công khai bày tỏ sự hỗ trợ cho FSLN. Ông được bổ nhiệm làm bộ trưởng bộ ngoại giao trong chính phủ FSLN Daniel Ortega từ năm 1979 đến năm 1990.[5], và từng là bộ trưởng ngoại giao trong chuyến thăm tới Trung Mỹ của Giáo hoàng Gioan Phaolô II Giáo hoàng lúc này đã công khai cảnh cáo ông vì đã hoạt động chính trị.[9].

Năm 1985, Giáo hoàng lên án ông cùng hai linh mục khác là anh em Ernesto Cardenal và Fernando, những người phục vụ trong chính phủ Nicaragua, vì họ đã không từ chức điều đó cũng có nghĩa là họ đã vi phạm giáo luật. Vatican đã đình chỉ thừa tác vụ linh mục của D'Escoto vào năm 1985, cùng với hai linh mục trên[10].

Trong cuộc chiến tranh Contra, chính quyền Reagan coi D'Escoto là người ôn hoà thân thiện. Ở cương vị Bộ trưởng Ngoại giao, ông đã nhận được giải thưởng Lênin Hòa bình cho 1986, và giải thưởng Thomas Merton cho năm 1987 và Năm 1999[11].

Tổng Giám mục của Managua và Hồng y Miguel Obando y Bravo đã chỉ trích những linh mục tham gia bộ máy cầm quyền Sandinista và từ bỏ sứ vụ linh mục của họ đối để làm chính trị vì theo họ các linh mục này đã không thể lên án những bất công xảy ra tại thời điểm đó.[12].